에탄올에 의한 간손상기전은 크게 에탄올 자체에 의한 경우, 아세트 알데하이드와 같은 대사물질에 의한 경우, 에탄올 대사과정에서 발생한 물질에 의한 경우, 면역반응에 의한 경우 등으로 나누어 볼 수 있지만 아직도 밝혀지지 않은 부분이 많아 활발한 연구가 이루어 지고 있습니다.
아세트알데하이드는 ADH와 MEOS systems에 의하여 생성되는 급성 알콜성 간염을 일으키는 독성 물질이며(표1) 혈관확장물질로서 안면이나 몸통에 홍조현상을 유발하고 심한 경우 호흡부전을 유발할 수 있습니다.
아세트알데하이드는 매우 반응성이 높고 독성이 강하여 phospholipids, amino acid residues , sulphydryl group과 결합하여 세포표면의 항원을 변형시키고 depolymerizing protein을 생성하여 세포막에 손상을 주고 lipid peroxidation을 유발시키며 tubulin이라는 물질과 결합하여 세포의 골격을 이루는 microtubules 를 손상시킵니다.
아세트알데하이드는 세로토닌, 도파민, 아드레날린과 반응하여 약리학적인 활성을 갖는 물질을 만들어 내고 이들은 이토세포에서 procollagen type I 과 fibronectin 합성을 촉진시키고 fibroblast를 자극하여 matrix proteins, collagenα1, collagenα2의 분비하게 하고 myobibroblasts collagen 합성을 촉진하여 간 섬유화를 일으킨다.아세트알데하이드는 protein, lipid, DNA와 covalent bind를 하여 stable and unstable adducts를 형성합니다. 이들은 neoantigen으로 작용하여 immune-mediated injury를 유발하여 간에 손상을 일으키게 됩니다. 한편 아세트알데하이드는 oxidative stress를 증가시키고 cellular gluathion(GSH)을 고갈시켜 간손상을 더욱 가중시키게 됩니다.
알콜이 간에서 아세트알데하이드로 대사되는 과정에서 가장 중요한 변화는 NADH : NAD 비가 증가하는 것이다. 이로 인하여 lactate, glycerol 3-phosphate, malate등은 증가하고 citric acid cycle, aminoacid oxidation, fatty acid oxidation이 감소하게 되어 glycerol 3-phosphate와 fatty acid의 농도가 증가하여 간내 지방의 축척과 lactic acidosis를 유발한다. Redox potential 의 변화는 이밖에도 지방간, 콜라겐합성이상 , 스테로이드 대사이상, 당분합성 이상을 유발합니다.
미토콘드리아는 부종이 생기고 기능적으로는 아세트알데하이드와 지방산의 oxidation이 감소하고 cytochrome oxidase 활성도, 호흡능력, oxidative phosphorylation이 감소합니다.
알콜을 섭취한 쥐에서는 간세포에서 생성된 glycoprotein과 albumin의 분비를 억제하는데 이는 아세트알데하이드가 tubulin과 결합하여 microtubules를 손상시켜 세포 내로부터 단백질분비에 장애가 생기기 때문이며 이로 인해 지방산과 결합한 단백질이 증가하고 세포질내의 총 단백질이 증가하게 됩니다. 세포내 단백질의 증가로 인하여 간세포내 수분의 축척이 알코올성 간염의 간비대의 가장 큰 원인입니다.
B형 간염 바이러스에 일단 감염된 사람이 만성화될 가능성은 감염될 당시의 나이에 따라 크게 다릅니다. 즉, 아기 때 감염되면 약 70∼90%정도, 어린아이 때는 25∼50%정도, 그리고 어른 때는 10%정도가 만성화됩니다.
알코올섭취를 중단한 후에도 간질환이 계속 진행하는 이유는 면역학적인 측면으로 설명하고 있습니다. 알콜성 간질환에서 체액성 면역의 손상은 혈청내 면역단백질의 상승과 간내 sinusoid wall을 따라 IgA가 침착되는 것으로 알 수 있고 세포매개성 면역의 손상은 에탄올에 의해 변형된 토끼의 간세포막 항원에 대한 항체의 생성으로 알 수 있습니다.
알콜성 간질환의 발생과 병의 진행에 세포독성 T 임파구와 간세포의 상호작용이 관여한다는 가설은 활동성 알콜성간질환에서 CD4, CD8 임파구의 구성비와 임파구들의 지속적인 분포, 그리고 간세포의 MHC(major histocompatibility complex)의 발현, 알콜성 hyalin과 세포괴사와의 관계 등이 뒷받침하고 있다. Antigen stimulant의 실체는 확실하지는 않치만 Mallory's alcoholic hyaline이 주목받고 있고 아세트알데하이드 콜라겐 복합물이 알콜성 간염의 간조직에서 발견되는데 이것은 병의 활성도와 관련이 있어 세포 매개성 면역기전의 손상을 반영합니다.
심한 병을 앓고 있거나 간경변증 환자의 경우 내독소는 흔히 말초 혈액이나 복수에서 발견된다. 이것은 reticulo-endothelial system 에 의한 내독소 해독작용의 손상에 의해 장에서 생성한 것으로 장의 투과성을 증가시킵니다. 내독소는 cytochromes IL1, IL2, TNF을 non-parenchymal cells에서 부터 분비하게 합니다. 만성 알콜성간염 환자에서는 혈액내 TNF, IL1, IL6, IL8의 농도가 증가 되어 있으며 IL8은 neutrophilic chemotactic factor로서 작용합니다. 사이토카인에 의한 전신증상과 알콜성 간염의 증상과 유사한 점이 많아(표2) 식욕부진, 근육손실, 발열, 염증세포증가, 알부민 합성 감소 등의 증상을 보입니다. 한편 사이토카인은 섬유아세포의 증식을 촉진시키며 TGF-β는 지방세포에서 콜라겐의 합성을 유도한며 TGF-α는 p-450 drug metabolism을 억제하고 mixed HLA antigens의 세포표면 발현을 촉진하여 간세포 손상을 유발하고 혈청내 농도와 간세포 손상의 정도가 비례하는 것으로 알려졌습니다.
지방간에서는 간내 지방의 양이 증가하게 되는데 이는 첫째 음식물 과 지방조직으로부터 유리지방산의 형태로 간에 전달된 지방조직 이 증가 둘째 간 자체에서 지방의 생성의 증가 때문입니다. 즉 간내 지방은 섭취한 알콜의 양과 음식물에 함유된 지방의 양에 의해 결정지어 집니다. 갑자기 많은 양의 알코올의 단독 섭취는 지방조직에 서 유래한 지방산이 간으로 모이게 되지만 만성적인 섭취의 경우에는 간내 지방의 생성이 증가하게 되고 지방산의 분해가 감소되어 간내 지방의 축척이 일어납니다.
에탄올은 Cytochrome P450IIE1(CYP2E1)에 의해 아세트알데하이 드로 대사되는 과정과 에탄올에 의한 미토콘드라아 손상 등으로 superoxide가 생성되어 lipid peroxidation이 증가하게 되어 chemoattracted molecule을 생성하게 되어 polymorphonuclear leukocyte 가 모여들어 세포손상을 일으키고 Kupffer's cell과 fat-storing cells가 활성화 됩니다.활성화된 Kupffer cell, endothelial cell , fat-storing cell(이토세포)은 콜라겐과 matrix protein을 생성하게 됩니다. 이토세포는 여러가지 fibrogenic agents 에 의해 fibroblast like, transitional cell로 변형되어 콜라겐과 matrix component의 생산이 증가합니다. Transforming growth factor-Β1은 platelet-derived growth factors와 epidermal growth factor의 proliferative effect를 강화하며 이토세포의 콜라겐 합성을 증가시킵니다. Reactive oxygen speices 의 생성은 간내 철분에 의하여 촉매 되어지고 ferritin bound iron은 이런 작용을 못하게 되는데 에탄올 의해 유발되는 perivenular hypoxia 와 superoxide에 의해 산도가 낮아지면 유리철분으로 분리되어 간손상을 더욱 가중시키게 된다. 한편 ethanol대사의 영향으로 간내 glycogen이 고갈되고 glycolysis 가 감소하여 TCA(tricarboxylic acid cyle), Na-K-ATP ase, CYP2E1 의 활성도가 증가하는 hypermetabolic state가 됩니다. 결국은 간세포 부종등에 의한 혈류감소로 간세포내 산소공급은 줄고 hypermetabolic state로 산소요구량은 많아져 perivenular necrosis 와 섬유화를 유발하게됩니다.
① David Zakim, Thomas D. Boyer, eds, Hepatology, 3th ed, W.B. Saunders
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